上海交大科研论文引发公众热议——“马兜铃酸致肝癌”是实锤还是误读

马兜铃酸再次成为焦点。

先是一则“最新研究首次证明中药中的马兜铃酸导致肝癌”的消息在社交媒体广泛传播。“最新研究”指的是上海交大系统生物医学研究院教授韩泽广团队发表在肝病领域国际期刊《肝脏病学》的一篇论文。该研究被不少媒体强调为“马兜铃酸导致肝癌有了实锤”。

几天后，上海交大医学院研究员栾洋则撰文《“实锤”还需再扛：马兜铃酸致肝癌？》，文章认为，对于成年后的中国人肝癌发病是否主要因马兜铃酸引起，现有研究数据尚不足以给出确切答案。

关于马兜铃酸的最新实验究竟有何重要进展？马兜铃酸真的是中国肝癌多发的“罪魁祸首”吗？记者就此采访了韩泽广、栾洋等研究人员。

最新实验称首次证实马兜铃酸致小鼠肝癌

简单来说，韩泽广团队的研究揭示，单独使用马兜铃酸即可引起小鼠肝癌，呈现剂量依赖性，即马兜铃酸剂量越大，引起肝癌的时间越短，并且肿瘤越大。

当马兜铃酸与肝损伤药物四氯化碳联用时，能更快以剂量依赖的方式诱发小鼠肝癌，包括肝细胞癌以及合并肝细胞和肝内胆管癌。

综合基因组分析显示，马兜铃酸能导致小鼠肝内DNA损伤并与DNA形成加合物，这可以导致特征性腺嘌呤至胸腺嘧啶的突变引发肝癌，并能激活致癌基因Hras的突变。

在此之前，2012年，韩泽广团队在研究肝癌基因组变异时，发现10例患者中有4例A>T/T>A突变富集情况，提出可能与马兜铃酸暴露有关。2013年，新加坡、美国等地的研究人员在有马兜铃酸暴露的尿路上皮癌患者的基因组数据中发现A>T/T>A特征突变谱，认为是马兜铃酸指纹。同时，用这个指纹重新分析已发表的88例中国肝癌患者基因组数据，发现10例具有类似指纹，支持马兜铃酸可能导致肝癌。

影响更大的是2017年《科学：转化医学》发表的一项研究。在该研究中，新加坡等地科研团队对来自台湾地区的98例肝癌样本分析，发现78%出现特征性A>T/T>A突变，即马兜铃酸指纹。

但这些研究只是从基因组突变特征和统计学分析方面支持马兜铃酸导致肝癌的观点，缺乏直接证据表明马兜铃酸导致肝癌。

“我们的最新研究提供了直接证据。”韩泽广说，除了动物实验，研究人员发现，在随机选择的中国肝细胞癌患者中，25.8%患者的癌旁肝组织中检测到马兜铃酸-DNA加合物。此外，克隆分析发现马兜铃酸引起的腺嘌呤至胸腺嘧啶的突变在恶性克隆演化过程的早期出现，说明马兜铃酸是引起细胞恶性转化的关键。

马兜铃酸致中国肝癌多发？

那么，这是否意味着马兜铃酸能导致肝癌？

栾洋等人认为，韩泽广团队在该特定实验条件下得出的数据，不足以得出马兜铃酸致肝癌结论，尚不能称为“实锤”。

“特定实验条件”指的是实验对象是幼龄小鼠，以及四氯化碳肝损伤模型。

“此前国际上发表的10余篇按照动物致癌实验进行的相关研究论文，均表明成年动物经马兜铃酸给药后肝脏没有出现肿瘤。”栾洋分析，韩泽广团队的实验与以往研究最重要的一个不同之处就是致癌实验所使用的小鼠是2周龄的（小鼠尚处于哺乳期，相当于人类一二岁婴幼儿），而之前报道的研究都采用成年动物，致癌的靶器官是泌尿系统而非肝脏，即成年动物单独给予马兜铃酸未观察到肝脏肿瘤。

“成年后的中国人肝癌发病主要是因为马兜铃酸摄入引起的吗？”栾洋认为现有研究数据尚不足以给出确切答案。需要关注该论文的另一个点是四氯化碳前处理动物后再给药的实验设计。四氯化碳常用于动物实验肝损伤造模，该论文结果表明了肝脏有损伤时摄入马兜铃酸比非损伤状态下更容易引发癌症。因此，肝病患者是否能再食用含有马兜铃酸的药物，需要深入研究并且刻不容缓。”栾洋说。

“现在一些媒体将韩泽广团队的最新实验解读为马兜铃酸是导致我国肝癌主要原因的‘实锤’证据，但应该注意到原文献是在幼龄小鼠（相当于1—2岁婴儿）及四氯化碳肝损伤模型上做出马兜铃酸致肝癌的现象，这与临床上肝癌发生情况并不相同，并且国际上多年来发表了多篇独立的研究，均未在成年鼠上做出马兜铃酸致肝癌的结果，因此目前认为马兜铃酸是导致我国肝癌主要原因的‘实锤已落’为时尚早，希望媒体能理性分析和传播。”解放军总医院第五医学中心/全军中医药研究所副所长王伽伯向科技日报记者强调。

“马兜铃酸致肝癌的相关研究之所以备受关注，是因为长期以来，肝癌在中国的发病率高于欧美地区，既往和目前的研究认为这主要是由于肝炎病毒，这也是指导我国肝癌风险防控公共卫生政策制定的基本依据。” 王伽伯说，这是他关心的重点，“若根据这篇文章和此前的一些研究认为中国及亚洲地区肝癌主要与中草药使用有关，将可能使我国肝癌防控方向发生很大改变”。

“对确认的风险要重点防控，但也应注意不要被未证实的风险左右了公共卫生决策。”王伽伯说。

“中医药是祖先给我们留下来的瑰宝，但只有科学地传承才能赋予其长久的生命力。”栾洋强调，研究中药安全性不是为了否定中药，而恰恰是为了更好地传承，既不能因为部分中药成分具有潜在致癌毒性，而以偏概全、因噎废食，也不能长期对人们的疑虑或隐患不给出明确答案。“我们要应用现代技术手段阐明毒性机理，进行风险评估，找到科学的使用方法，才能使中药更好地得到传承发展。”栾洋说。（记者 操秀英）