日前，随着《新英格兰医学杂志》报道美国首例新型冠状病毒确诊病例的诊疗经过，由吉利德（Gilead）开发的remdesivir（瑞德西韦）引来了公众的广泛关注。根据来自ClinicalTrials.gov的公开信息，这款在研疗法也将在今日于中国启动随机、双盲、设置安慰剂对照的临床试验，评估在抑制新冠病毒感染上的安全性和有效性。
在该临床试验启动之际，药明康德内容团队对感染性疾病领域的新药研发专家洪志博士进行了专访。洪志博士现任腾盛博药的总裁兼首席执行官。在创立腾盛博药之前，他曾任葛兰素史克（GSK）感染性疾病治疗领域的高级副总裁和负责人，率领的团队主导了多款艾滋病药物的研发，并最终促进这些新药获批。在专访中，洪志博士介绍了在突然爆发的疫情面前，我们应当如何快速推进新药研发，造福当下与未来的患者。
流感新药研发的经验和教训
在专访的开头，洪志博士向我们分享了流感新药研发中的一些经验与教训。作为每年都会爆发的疾病，流感为全球的公共卫生带来了极大的隐患。“针对流感病毒，目前有4个获FDA批准的抗病毒药，其中GSK的zanamivir和吉利德/罗氏（Roche）的oseltamivir在20多年前就获批了，它们对轻度至中度的流感病毒感染有效，也是FDA审批通过的主要依据。”洪志博士说道。
然而在重症病例上，这些药物在临床上还没有得到验证。一方面，在患者的病情加重之后，体内的一系列严重免疫反应已经取代病毒感染，成为了最主要的问题。“单用抗病毒药，可能帮助不是很大，也难以在临床上取证”。另一方面，由于伦理上的考虑，临床设计上也有很多的复杂性。
▲即便是被同一种病毒感染，轻症患者和重症患者的病理也有很大不同（图片来源：Public Domain）
举例来说，继FDA批准zanamivir的呼吸剂型之后，GSK也曾尝试开发zanamivir的静脉注射剂型，用于流感住院患者的治疗。然而在长达5年多的临床试验后，治疗组和阳性对照组没有展现出明显的区别，证明在重症患者群里临床取证的艰难和风险。
“在临床新药的开发上，需要对患者的症状有一个疾病的了解。轻症患者和重症患者，虽然都被同一种病毒感染，但在病理上有很大的区别，不能一视同仁，”洪志博士解释道：“所以对于重症患者，抗病毒药物的效果可能不是很明显，所以不大容易证明小分子抗病毒药是不是有效。”
老药为何可能新用？
在应对突发感染性疾病上，“老药新用”是一种常见的做法。专访中，我们也聊到了这次疫情爆发中，特别引人关注的两款“老药”：一款是来自艾伯维（AbbVie）的蛋白酶抑制剂洛匹那韦/利托那韦（lopinavir/ritonavir），目前已获批用于HIV感染的治疗；另一款则是近期刷屏的remdesivir，目前还处于临床研发阶段。
谈到这两款药物，洪志博士认为其背后都有一定的科学道理。“冠状病毒和HIV病毒，在蛋白酶的底物上，具有一定的相似性，”洪志博士介绍洛匹那韦/利托那韦时说道：“蛋白酶抑制剂是依据底物的序列来设计的，所以如果底物具有相似性，同样的蛋白酶抑制剂就有可能起效。”综合临床前的一些研究，以及它在人体内已知的药代动力学和药效学数据，不少人对它有着一定的兴趣。
▲“老药新用”，可以为我们省下大量时间（图片来源：Pixabay）
类似的，从机理上看，吉利德的remdesivir同样可能对冠状病毒有潜在疗效。“Remdesivir是一种核苷酸类似物的前体，它正好是一种广谱药，能够抑制RNA依赖性的RNA聚合酶（RdRp）。它最初针对的呼吸合胞病毒（RSV）”。考虑到埃博拉病毒（Ebola）和冠状病毒同样具有类似的酶，因此remdesivir对这两类病毒可能也有效。
但正如吉利德官方所言，目前remdesivir尚未在全球任何一个国家获批，治疗新型冠状病毒的疗效与安全性也未知。其是否真正安全有效，还需要临床试验的确认。
临床试验可以“提前设计”
据公开信息显示，本次remdesivir开展的临床试验计划入组270例轻度至中度的新型冠状病毒感染病患。谈到这一设计，洪志博士指出：“一方面，轻度和中度的患者体内，病毒还在繁殖期，所以病毒抑制剂更有可能起效；另一方面，从伦理的角度讲，轻度和中度患者如果出现病情发展，还可以随时停止，进行其他的治疗。如果是重症病人，安慰剂对照组就可能出现一些伦理上的问题。”
洪志博士也介绍说，在预防未来的突发感染性疾病爆发上，我们也可以参考一些国际上的经验，做好提前的准备。“在国际上有一些做法，允许把药物开发到一定的程度，然后暂停研发。一旦出现疫情爆发，再去做剩余的工作。中国也可以考虑提前对一些潜在的药物进行研发，在健康人体内做基本的药代动力学或者药效学的研究，再和动物模型里的数据进行比较，选择一个合适的剂量，并提前准备临床所需的材料。而等到任何一个国家出现类似的疫情时，可以很快设计出一个比较好的实地操作方案，进行真实世界的研究。”洪志博士补充道。
当然，进行真实世界研究，做法和严格随机分组、进行对照的临床试验（RCT）会有一些区别。在传统的临床试验中，我们对患者群体有着严格的筛选，各种变量得到了高度控制。“但在紧急爆发的疾病面前，我们不能说这个病人能治，那个病人不能治。所以我们只能在分组时，进行比较均匀的分配，”洪志博士说道：“此外在分组时，我们也需要考虑支持性照护、广谱抗生素使用等其他的背景治疗情况。”
▲评估几款埃博拉病毒感染潜在疗法的PALM试验，有望给我们带来临床试验设计上的指导（图片来源：《新英格兰医学杂志》）
洪志博士也介绍了一个叫做PALM的临床试验，其评估了四种有潜力治疗埃博拉病毒感染的在研疗法，remdesivir也是其中之一。在该试验中，所有的患者都接受了标准治疗，并以同等的比例，被随机分到了4个不同的治疗组中。这样一来，我们不仅能明确不同的在研疗法能否有效对抗病毒感染，还能明确哪一种药物疗效更好。
如果能参考PALM试验的设计，对多种有望治疗新型冠状病毒的潜在疗法进行评估，并找到其中安全有效的治疗方案，这将对全球的公共卫生做出巨大的贡献。
结语
往者不可谏，来者犹可追。毫无疑问，这次疫情的爆发对任何人而言，都是一个不幸的消息。我们期望医药企业、医院、以及研究人员等共同合作，在疫情中做出一些严谨而高质量的临床研究，尽早取得临床上的证据，确认哪些治疗方案真实有效。目前在冠状病毒的治疗上，尚无得到明确临床验证的疗法。这些洞见对于未来可能发生在全球任何一个国家的潜在疫情而言，都有着重要的指导意义。
洪志博士也在专访中强调，应对冠状病毒最好的方法，还是对潜在感染源的控制。“人流的控制，患者的隔离，口罩等基础的防护，以及基本的卫生措施，都可以减少病毒的传播，”洪志博士说道：“最关键的，还是阻止疫情的扩散和传播。也希望大家在关注治疗的同时，不要忽视对感染源的控制。”
